每日视讯：东曜药业终止三期临床开发背后：国内ADC药物市场变局来临？

近日，国内外ADC领域持续引发关注。

先是辉瑞以428亿美元收购行业龙头Seagen，后是东曜药业终止其HER2 ADC新药的三期临床。

(资料图片仅供参考)

据弗若斯特沙利文测算，2030年全球ADC药物市场有望达到638亿美元。而这两个企业的一进一退引发了诸多业内人士对该市场未来走向的关注和思考。

诸多观点认为，目前ADC药物行业内卷严重、价格战正式打响，随着大企业大手笔加速入局，一批中小企业或将被洗牌出局。

对此，长期关注ADC领域的贝海生物副总经理张元向21世纪经济报道记者表示，ADC只是治疗疾病的一种技术手段，这也是很有潜力的方向，第一三共开发的HER2 ADC药物DS-8201很好地证明了该技术路线的潜力。

但后续很多竞争者都在跟随研发。同样针对HER2靶点，不仅进度没有DS-8201快，且做出来的临床数据也没有它好，或者说没有办法证明比它好，因此这种情况下很难竞争。

“因此，企业需在基础科研上探索，做跟别人不一样的产品，才能突出重围。”张元称。

ADC未来如何？

3月17日，东曜药业对外宣布，终止旗下Her2 ADC药物TAA013的III期临床试验。其给出的理由是，HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期。

张元向21世纪经济报道记者表示，ADC只是治疗疾病的一种技术手段，布局ADC药物本身没有问题，这是个很有潜力的方向，但是否能在这个领域中做得好又是另一回事。

同为ADC技术的不同产品间的差异性很大。张元介绍，举例来看，第一三共开发的HER2 ADC药物DS-8201证明了该技术路线的潜力。作为针对该靶点的标杆ADC药物，大家预期其为200亿美元级别产品。

以其针对HER2乳腺癌的数据来看，研究者评估的中位无进展生存期mPFS超2年，是T-DM1组的3.5倍。就算是一线治疗的mPFS也只是18.7个月，DS-8201疗效明显。“如此优秀的数据导致后面竞争者无法跟它去做头对头试验。”张元称。

“国内绝大多数做的都是HER2靶点，但后面的竞争者没有DS-8201进度快，此外，做出来的临床数据也没有它好，或者说没有办法证明比它好，因此这种情况下很难卖。”

为何大部分ADC药物以HER2为靶点？张元表示，靶点决定了产品的上限。该靶点的优势在于，首先，主要在肿瘤细胞中表达，而在正常组织里表达较少，可以很容易用靶点把肿瘤细胞和其他细胞分开；其次，该靶点特别专一，可以抑制很多肿瘤细胞。此外，该靶点是在细胞膜表面，因此特别适合去做单抗、ADC药物。

值得注意的是，很多肿瘤里都有该靶点，针对乳腺癌的适应症的管线比较多的原因在于，患者基数大，同时靶点表达比例较高，但该靶点在胃癌、肺癌、生殖系统肿瘤等中均广泛分布。

在安全性和有效性中取得平衡

值得注意的是，抗体偶联药物(ADC)相当于一颗打向肿瘤癌细胞的魔法子弹，只有进入癌细胞中才释放药物，兼顾了化疗药物高效、靶向药物精准杀灭肿瘤细胞的功能，大大减少了对正常细胞的伤害。

ADC药物结构包括单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒性药物(有效载荷)三个部分。其中，抗体可以选择性识别癌细胞表面抗原，有效载荷是负责杀死癌细胞的药物，以及连接抗体和有效载荷的连接子。

具体来看，其作用机制为，ADC药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化，从而释放药物。

ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种优势。与传统化疗药物相比，ADC药物可精准作用于肿瘤部位，副作用更小，但ADC药物本质上属于化疗药，其通过前面的抗体把后边的化疗药带到了肿瘤细胞部位，因此不可避免会产生化疗药毒性，比如血液毒性，以及一些化疗本身的不良反应。

此外，可控性较差的偶联反应会导致ADC药物异质性过高，降低临床有效性；而稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。

值得注意的是，近日一起ADC药物安全事件引发行业关注。3月13日，Mersana公布，由于发生5级致命不良事件，其XMT-2056(靶向HER2新表位的免疫合成ADC)的I期试验被FDA暂停。

该生物技术公司称，这起死亡事故被认为与药物治疗有关。去年，该公司与葛兰素史克公司达成共同开发STING激动剂的合作，总价为13亿美元的期权交易条款，其中包括1亿美元预付款。

针对ADC药物安全性问题，张元介绍，相较化疗药优点在于，ADC可通过靶向把窗口放大。但其研发比较复杂，涉及到很多技术细节，包括抗体表位的选择，连接子是否可切割等问题，因此也存在很高的不确定性。

张元介绍，其实药物评价一般分为两个方面，即安全性和有效性，二者很难兼得，重要的是取得平衡。“在DS-8201之前的ADC药物发生严重不良反应比率非常高，甚至DS-8201的临床不良反应也较高，但因为它的疗效特别好，安全性稍微差一点也可以接受。”

应走跟别人不一样的路

目前国内获批上市的ADC药物已达6家。2021年6月，荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗(RC48)获批，成为首个上市的国产ADC新药。

在国内获批的ADC药物还包括，阿斯利康和第一三共的注射用德曲妥珠单抗、Seagen/武田的维布妥昔单抗(CD30 ADC)、罗氏的恩美曲妥珠单抗(HER2 ADC)、辉瑞的奥加伊妥珠单抗(CD22 ADC)以及云顶新耀的戈沙妥珠单抗(Trop2 ADC)。

作为热门的赛道，ADC药物布局者众。据西南证券研报，国内ADC共有170余个ADC药物在研，其中进入临床阶段的近60个。其中，恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物等都有布局。

随着竞争者众多，国内ADC药物的价格战也已打响。经过今年1月的医保谈判，目前已经有3款ADC药物纳入医保，分别是荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗，罗氏的恩美曲妥珠单抗以及Seagen/武田的维布妥昔单抗。

以首个被纳入医保的荣昌生物的维迪西妥单抗为例，2021年6月8日，维迪西妥单抗获批治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。当年12月，该适应症被纳入2021年医保目录，谈判价格从13500元降至3800元，降幅高达71.85%。

张元认为，ADC价格战打响是必然的。因为无论在哪个行业，有5、6家同质化企业时，价格战必然会打响。“我是投资人背景出身，差不多是从2016年就开始看ADC行业，挺有感触。国内大部分公司都在做跟随，都想去走捷径，价格战就是当年同质化竞争的结果。”

其实，一个产品的市场价值在立项时就已经决定。目前国内大多数公司都是以跟随形式在做研发，例如DS-8201展示出特别好的效果后，大家都开始跟随，因为DS-8201效果很好，所以国内企业改完后的效果应该也不差，但问题在于竞争者太多，抢占市场便很困难。

面对价格战，企业如何破局？张元表示，其认为企业应在基础科研上进行探索，做跟别人不一样的产品，才能突出重围。

以DS-8201的毒素选择为例，在2016年前后，国内很多业内人士认为ADC的DAR不能超过4，其实并没有明显的证据可以佐证该观点，而他们得出该观点的原因在于“国外公司都这么做”。但第一三共在多年研究的科学探索为基础，用了一个不一样的毒素，自己独立设计了linker，同时将载量提升到8，因此才诞生了DS-8201这样的百亿美金产品。

（文章来源：21世纪经济报道）